A razão pela qual esta igreja está invocada a Santiago permanece um mistério. Uma hipótese é que esteja associada à tomada de Coimbra pelo rei D. Fernando Magno do reino de Leão (Espanha) em 1064. Segundo a lenda, o apóstolo Santiago terá aparecido armado como um cavaleiro e oferecido a chave da cidade de Coimbra aos Cristãos. A contribuir para esta teoria está o facto da igreja estar localizada relativamente perto daquela que era a mais importante porta da cidade muralhada, a Porta da Almedina. Uma outra possibilidade passa pelo acolhimento dos peregrinos que se dirigiam para o santuário de Santiago de Compostela, em Espanha; um caminho que ainda hoje é feito por muitos devotos.