O museu ocupa o antigo edifício do Paço Episcopal, construído sobre o criptopórtico do fórum de Æminium que constitui a mais significativa obra romana, datada do século I, em território nacional. Trata-se de uma galeria de dois pisos que sustentava o fórum e que era usada também para conservar alimentos, uma vez que se mantinha fresca e protegida da luz. A experiência de viajar pelas passagens subterrâneas é inesquecível.
Entre os séculos XII-XVIII foram erguidos e remodelados vários edifícios para residência episcopal. Das inúmeras reestruturações, destacam-se os vestígios do claustro românico do período Condal (c. 1100-1140) pertencente à igreja colegiada de São João de Almedina, a sua clássica e harmoniosa Loggia de finais do séc. XVI e, por fim, a renovada Igreja de São João de Almedina de finais do século XVII inícios do século XVIII. Um pormenor interessante do Paço Episcopal é uma porta moçárabe, hoje integrada no edifício do museu, construída depois da reconquista definitiva da cidade aos muçulmanos.
Já neste século, o museu foi alvo de um arrojado projeto de requalificação e ampliação de espaços, da autoria do arquiteto Gonçalo Byrne.
O nome do museu homenageia um dos maiores vultos da escultura nacional, Joaquim Machado de Castro (1731-1822), que nasceu nos arredores de Coimbra e foi escultor régio.
O Museu Nacional Machado de Castro é um dos mais importantes museus de belas-artes e arqueologia do país, que apresenta importantes coleções de pintura, escultura e artes decorativas, percorrendo uma história com mais de dois mil anos.